嚴重的過量可能導致高熱（不低於41.5℃）、腎上腺素過多、驚厥、偏執、刻板症（英語：Stereotypy）、快速肌肉衰竭（橫紋肌溶解症）、昏迷和循環衰竭。 2011年，由FDA委託的研究表明，在兒童與成人中，派醋甲酯或其他ADHD興奮劑的醫療用途不會導致嚴重不良心血管事件（猝死，心臟病發作和中風）。 派醋甲酯可以使精神病患者的精神病惡化，且在非常罕見的情況下可導致新的精神病症狀的出現。 由於此藥物對狂躁與輕度狂躁有潛在的誘發性，在用於躁鬱症患者時應特別小心。
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也有非常罕見的引發自殺念頭的報道，但不足以建立因果聯繫。 口服給藥時，派醋甲酯的右旋同分異構體的生物利用度比其左旋同分異構體更高，且是派醋甲酯外消旋混合物中起精神活性作用的主要物質。 口服派醋甲酯能達到11-52%的生物利用度，一次性釋放（如利他能）其峰值效果能持續2-4小時，而緩釋（如利他能SR）可持續3-8小時，或延長釋放片劑可持續8-12小時（如Concerta）。 派醋甲酯的半衰期為2-3小時，取決於個體，服藥約2小時後血漿濃度達到峰值。 美國FDA對派醋甲酯的懷孕分級為C，建議女性只在效用超過潛在風險時使用。
